Кальципотриол - в терапии псориаза

Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи. Его частота среди населения развитых стран Европы составляет 1,4 - 2,8% и приблизительно соответствует частоте заболеваемости сахарным диабетом

А.Н. Родионов
Городской кожно-венерологический диспансер, Санкт-Петербург
В начало...
Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи. Его частота среди населения развитых стран Европы составляет 1,4 - 2,8% и приблизительно соответствует частоте заболеваемости сахарным диабетом. Всего в Европе псориазом болеют около 5 млн человек [3 - 9]. Частота заболеваемости псориазом детей до 16 лет составляет 4,1% [5]. Этиология и патогенез псориаза неизвестны. К настоящему времени накоплен, однако, ряд научных факторов, позволяющих представить наиболее важные особенности этого распространенного заболевания кожи.
В основе патогенеза псориаза лежит генетически детерминированное нарушение главной функции кожи - кератинизации, обусловленное увеличением скорости пролиферации и значительным нарушением нормальной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов [7 - 11, 16, 17]. Этот процесс сопровождается выраженным в разной степени проникновением нейтрофильных лейкоцитов в эпидермис и активированных Т-лимфоцитов в дерму [6, 12, 17, 30, 31]. Гистологически данные процессы характеризуются акантозом, исчезновением зернистого слоя эпидермиса и паракератозом. Патогномоничным признаком псориаза является также скопление нейтрофильных лейкоцитов в эпидермисе с образованием микроабсцессов Мунро или спонгиоформных пустул Когоя, что особенно отчетливо выражено при пустулезных формах псориаза [12]. Указанные выше патологические изменения клинически проявляются характерным морфологическим элементом кожной сыпи - плоскими воспалительными папулами и бляшками, покрытыми легко спадающими серебристо-белыми чешуйками.
При псориазе вследствие гиперпролиферации объем эпидермиса увеличивается в 4 - 6 раз, число слоев герменативных клеток - в 3 раза; существенно ускоряются митотическая активность и синтез ДНК в этих клетках. Резко уменьшается скорость клеточного цикла: время превращения базальных кератиноцитов в роговые чешуйки составляет 4 сут вместо 28 сут в норме [6 - 11, 75].
В эпидермальных кератиноцитах увеличивается количество кератинов 6, 16, 18; появляется кератин 17, что свидетельствует о гиперпролиферации эпидермиса [6, 13 - 16, 18, 20], увеличивается количество кератинов 1 (базального) и 2,5 (супербазальных). Отмечается также нарушение синтеза других белков - маркеров нормальной дифференцировки кератиноцитов (филлагрина, инволюкрина, калмодулина) [14, 15, 18 - 21].
Воспалительные изменения в дерме при псориазе характеризуются удлинением, извилистостью и расширением капилляров, повышением проницаемости их стенок и образованием околососудистых инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоцитов, макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов [12].
При псориазе выявлены нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи, приводящие к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления; полиаминов, протеаз и т.п., которые усиливают пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулируют развитие воспалительных изменений в коже [6, 22 - 26, 33].
Большинство лимфоцитов в околососудистых инфильтратах в области псориатических папул представляют собой активированные Т-лимфоциты и относятся к СD+ и CD8+ [6, 26, 27], около 4% из них имеют аффинитет к эпидермису и экспрессируют различные медиаторы иммунного ответа и воспаления [6, 30, 33].
Миграция T-лимфоцитов в дерму определяется рецепторами, находящимися в эндотелиальных клетках сосудов. Одни из этих рецепторов селективно адсорбируют CD4+ и CD45+ (клетки памяти); другие, находящиеся на эндотелии венул, прикрепляют CD8+ [28, 29].
При псориазе наблюдается иммунозависимая экспрессия адгезивных молекул, которые регулируются различными цитокинами: интерлейкином-1, фактором некроза опухоли, гамма-интерфероном. В очагах поражения при псориазе образуются различные медиаторы и цитокины, которые стимулируют гиперпролиферацию кератиноцитов, хемотаксис лейкоцитов и воспалительную реакцию в коже. К ним относятся, в частности, интерлейкины 1-a и 1-b, которые активируют Т-лимфоциты и стимулируют выделение других цитокинов, например, интерлейкинов 6 и 8 [6, 25, 26, 32 - 36].
Интерлейкин-6 является фактором защиты человека от инфекций и травм, стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и воспаление [35 - 38]. Интерлейкин-8, полученный из псориатических чешуек, совместно с С5a лейкотриеном В влияет на хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, а также вызывает гиперпролиферацию кератиноцитов. Он вместе с арахидоновой кислотой стимулирует нейтрофилы к выработке лейкотриена В4, являющегося важным фактором стимуляции воспалительных реакций в коже; выделяемый лейкотриенами фермент 5-липоксигеназа усиливает тяжесть течения псориаза [36 - 41].
В дермальном инфильтрате псориатических папул увеличено количество антигенпрезентирующих клеток - до 10% всех клеток инфильтрата; число фагоцитирующих мононуклеаров увеличено в 3 раза [4, 6, 13, 14].
В развитии воспаления, усилении пролиферации и нарушении дифференцировки кератиноцитов при псориазе играют роль также трансформирующий фактор роста альфа; фактор, активирующий тромбоциты, полиамины, система плазминогена, протеазно-антипротеазная система, вторичные мессенджеры, в частности циклические нуклеотиды, способные как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию клеток [4, 6, 42 - 45].
Кроме того, в патогенезе псориаза задействованы в той или иной степени все резидентные клетки дермы: эндотелиальные клетки сосудов, которые подвергаются выраженной пролиферации, и именно с которых, по-видимому, начинается псориатический процесс; фибробласты, которые участвуют в продукции цитокинов и липидных медиаторов; тучные клетки, количество которых увеличено, а дегрануляция ускорена [4, 6].
Указанные выше генетически детерминированные факторы на определенном этапе болезни не у всех больных приводят к развитию клинических проявлений псориаза. Этот период заболевания обозначается как субклиническая (латентная, генотипическая) стадия псориаза [34]. В этой стадии, несмотря на отсутствие видимых клинических проявлений болезни, в здоровой на внешний вид коже отмечаются как морфологические, так и иммунологические нарушения, характерные для псориаза. Для перехода субклинической стадии псориаза в клинически выраженную (фенотипическую) в большинстве случаев требуется воздействие на человека разнообразных провоцирующих факторов, которые могут быть экзогенными и эндогенными [6, 46]. К экзогенным относятся физические, например, местная травма, чем объясняют локализацию так называемых «дежурных» папул псориаза на местах кожи, обычно подвергающихся частой травматизации (на разгибательной поверхности суставов, волосистой части головы); солнечные ожоги, воздействие химических средств, в частности лекарственных препаратов; хронические воспалительные дерматозы, приводящие к повреждению кожи: глубокие пиодермиты, микозы, герпес, дерматиты. К эндогенным провоцирующим факторам относятся стрессы, инфекционные болезни, фокальные очаги инфекции, беременность, роды, нарушения липидного, кальциевого обмена, нерациональное общее медикаментозное лечение.
Несомненно, что провоцирующие факторы играют важную роль в патогенезе псориаза и их следует учитывать при назначении терапии. Анализ данных литературы свидетельствует, однако, о том, что как в прошлые годы, так и в настоящее время некоторым из них придают решающее значение в развитии болезни (неврогенная теория псориаза, теории нарушения липидного обмена, микроциркуляции, фокальной инфекции, общего нарушения иммунной системы и т.п.). Большое количество больных, разный их возраст и соответственно наличие многочисленных нарушений общего статуса организма, обменных процессов, иммунной системы и т.п., которые далеко не всегда уверенно можно связать с псориазом, приводят, по нашему мнению, к неправильным взглядам на сущность псориаза. Так, Л.Н. Машкиллейсон и А.Я. Рубинс [1] пишут: «Псориаз - заболевание мультифакториальной природы с участием генетических и большого количества средовых факторов. Это общее заболевание организма, характеризующееся нарушениями липидного обмена, уровня нейропептидов, патологической микроциркуляцией, нарушениями проницаемости мембран клеток и т.п.» (с.305). С этими положениями вряд ли можно полностью согласиться. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства больных псориаз протекает в ограниченной форме и не сопровождается какими-либо общими причинносвязанными с этими изменениями в организме больного. Развитие тяжелых клинических форм псориаза, таких как генерализованный пустулезный псориаз, эритродермия, нередко происходит вследствие нерационального лечения вульгарного псориаза, что, например, убедительно показано при его терапии кортикостероидными гормонами и цитостатиками. Доказано также, что тяжелые генерализованные формы псориаза действительно могут протекать с выраженными общими нарушениями и даже заканчиваться летально, однако эти изменения, вероятнее всего, являются следствием тяжелого течения псориаза и нередко обусловлены нерациональной терапией. Из сказанного выше следует, что оценка патогенеза псориаза, разработка и внедрение новых средств и методов его лечения должны быть очень осторожными и во всех случаях научно обоснованными. К сожалению, в настоящее время, особенно в отечественной дерматологии, используют чрезвычайно большое количество средств и методов терапии псориаза, которые, по-нашему мнению, не имеют непосредственного отношения к патогенезу этой болезни. Среди этих методов имеются далеко не безразличные, а порой, опасные методы лечения, такие как плазмаферез, гемосорбция, ультрафиолетовое облучение крови и т.п. В этой связи представляется уместным провести аналогию с сахарным диабетом. Известно, что в патогенезе этой болезни также имеют большое значение генетические факторы: патология обменных процессов, микроциркуляции, инфекционные агенты и т.п., однако решающую роль играет нарушение выработки инсулина поджелудочной железой. Поэтому какие бы мероприятия общего плана, направленные на провоцирующие факторы болезни, не проводились, без введения инсулина они будут не эффективны и не окажут терапевтического действия. К сожалению, этот решающий фактор в развитии псориаза не открыт, но уже имеются данные, которые можно использовать в разработке научно обоснованных патогенетических методов терапии псориаза.
В настоящее время можно считать доказанным, что псориаз представляет собой генетически обусловленный хронический дерматоз, в основе которого лежат гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, изменение иммунного гомеостаза кожи с образованием различных, в основном иммунозависимых цитокинов и медиаторов, усиливающих пролиферацию неполноценных кератиноцитов, а также индуцирующих воспалительную реакцию в дерме. Все эти процессы, как правило, провоцируются различными экзогенными и эндогенными факторами. Исходя из этого, все многообразие средств и методов, используемых для лечения псориаза, можно разделить на три основные группы.
В отечественной клинической практике основное внимание придается воздействию на провоцирующие факторы и те общие изменения, которые наблюдаются у больных псориазом и которым без достаточных на то оснований придается решающее значение в патогенезе псориаза. Перечень этих средств и методов очень большой и включает в себя почти все известные фармакологические средства, начиная от седативных и антигистаминных препаратов, почти всех витаминов и кончая плазмаферезом [1]. В каждом конкретном случае, по-видимому, следует обязательно учитывать роль провоцирующих факторов и проводить соответствующую корригирующую терапию, которая, однако, должна быть очень обоснованной и вряд ли может считаться патогенетической (в смысле непосредственного отношения к происходящим в коже патологическим изменениям).
Второе направление терапии псориаза, заключающееся в назначении больным различных цитостатиков и иммунодепрессантов, в большей степени направлено на подавление пролиферации кератиноцитов и в меньшей степени на нормализацию их дифференцировки за счет коррекции иммунологических, биохимических и других процессов, развивающихся в коже у больных псориазом. К этим средствам относятся такие достаточно сильные цитостатики, как метотрексат, циклоспорин А, кортикостероидные гормоны, ПУВА-терапия, а также применяемые наружно препараты дегтя и дитранола. Цитостатики и иммунодепрессанты, однако, в принципе не могут считаться препаратами выбора для лечения псориаза, так как выраженные, а порой и смертельно опасные побочные реакции; их длительное и повторное применение может сильно изменять биологию кожи, приводить к утяжелению течения псориаза, вплоть до развития генерализованных пустулезных форм, что уже наблюдалось при широком использовании метотрексата и кортикостероидных гормонов.
Третьим, наиболее перспективным направлением патогенетического лечения псориаза является разработка средств, оказывающих влияние прежде всего на нормализацию не только гиперпролиферации, но особенно на нарушения дифференцировки эпидермальных кератиноцитов с учетом тех патогенетических механизмов, которые играют основную роль в индуцировании и поддержании этих процессов. К этим средствам относится синтетический аналог активной формы витамина D3 - кальципотриол (син. кальципотриен, псоркутан, дайвонекс, такацитол) [2, 13, 14, 34, 63, 88, 101].
Термином «витамин D» обозначают группу связанных между собой соединений, обладающих антирахитической активностью. Наиболее важными из них являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3).
Витамин D3 образуется в коже под действием ультрафиолетового света из 7-дигидрохолестерина, поэтому он в строгом смысле слова является не витамином, а прогормоном. Сам по себе витамин D3 не обладает биологической активностью, его активные метаболиты образуются в процессе последовательного гидролиза в печени и почках, а также в промоноцитах, моноцитах-макрофагах и остеокластах. Из них наиболее активным является кальцитриол (1,25 (CH2)D3).
Основным биологическим свойством кальцитриола является поддержание постоянной концентрации кальция в крови за счет обеспечения его всасывания в кишечнике. Он также стимулирует дифференцировку стволовых клеток в остеокласты и тем самым нормализует минерализацию костей [47 - 50].
Кальцитриол привлек к себе внимание в связи с его регулирующим действием на обмен внутри- и внеклеточного кальция в различных клетках, которые имеют специфические для витамина D3 рецепторы на своей поверхности. Вначале эти рецепторы были обнаружены только в клетках печени, почек и остеокластах, но в последующем их выявили в эпидермальных кератиноцитах, фибробластах и T-лимфоцитах дермы [65 - 69, 79, 80]. Результаты этих исследований подтвердили гипотезу о том, что эпидермальные кератиноциты, фибробласты дермы и иммунная система кожи подвергаются селективному воздействию кальцитриола и его синтетических аналогов (кальципотриола) [51 - 53, 59, 62, 71 - 74].
Еще в 1980 г. S. Yuspa и H. Hennings показали, что двухвалентный катион кальция постоянно обнаруживается в цитоплазме базальных кератиноцитов, где выполняет важную функцию по нормализации пролиферации и дифференцировки этих клеток [76 - 78]. При нормальном содержании кальция в культурах кератиноцитов (1,2 - 2 ммоль) происходят нормальная пролиферация клеток с образованием обычных слоев эпидермиса и последующая кератинизация и отторжение роговых чешуек. В культурах с низким содержанием кальция (0,02 - 0,1 ммоль) кератиноциты обладают высоким уровнем пролиферации, но утрачивают способность к нормальной дифференцировке с образованием присущих эпидермису слоев и последующей терминальной кератинизацией. Кератиноциты оказываются неспособными синтезировать десмосомы. В результате, в культуре оказывается большое количество только базальных клеток, продолжающих синтезировать кератиновые белки, но утрачивающих свое функциональное предназначение. При помещении этих клеток в среду с высоким содержанием кальция морфология и характеристики роста клеток резко меняются: десмосомы образуются почти мгновенно, пролиферация кератиноцитов резко замедляется, в ближайшие 2 - 3 дня снижается их способность к синтезу белка. В течение 4 дней восстанавливаются терминальная дифференцировка и отторжение клеток [75].
Кальцитриол, действуя на обмен кальция в клетке, оказывает нормализующее влияние на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [70 - 74, 79 - 84]. Противопоказанием к его клиническому использованию явилась, однако, возможность развития серьезного осложнения - гиперкальциемии. Создание кальципотриола, который по механизму действия не отличается от кальцитриола, но не оказывает общего влияния на кальциевый обмен в организме, позволило использовать этот препарат для наружного лечения псориаза [13, 14, 51 - 58, 80, 90 - 109].
Многочисленными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями показано, что кальципотриол оказывает нормализующее воздействие на все основные патогенетические факторы псориаза: снимает гиперпролиферацию и нормализует дифференцировку эпидермальных кератиноцитов [14 - 16, 85 - 87, 89, 97, 105], оказывает выраженное положительное действие на основные факторы иммунной системы кожи, регулирующие нормальную пролиферацию клеток [15, 16, 25, 105, 111], и обладает противовоспалительными свойствами [14, 126].
Кальципотриол оказывает прямое действие на пролиферацию и дифференцировку псориатических кератиноцитов. О нормализации этих процессов свидетельствуют выявленные с помощью моноклональных антител повышение экспрессии филларгина, инволюкрина и трансаминаз, стабилизация обмена ДНК [19, 20]. Под влиянием кальципотриола в псориатическом эпидермисе уменьшается количество кератинов 6, 16 и 18, указывающее на снижение уровня пролиферации этих клеток [15, 16, 42]; увеличивается количество кератинов 1, 2, 5 и 10, свидетельствующее о нормализации дифференцировки кератиноцитов [14 - 16]. Уровень кератина 17, который обнаруживается только в псориатических чешуйках, под влиянием кальципотриола резко снижается [16]; нормализуется ультраструктура псориатических кератиноцитов [38].
Доказательством положительного действия кальципотриола на эпидермальные кератиноциты является также существенное увеличение в коже при псориазе количества рецепторов к витамину [18, 38]. Установлено, что до D3 50% препарата присоединяется к ним [16, 17, 65]. Полагают также, что эффект кальципотриола в отношении гиперпролиферации и дифференцировки кератиноцитов зависит от модулирующего действия кальципотриола на циклическую ГМФ или обусловлен блокированием ядерных рецепторов. Наиболее важное значение в этих процессах, по-видимому, имеет геномный эффект кальципотриола [60, 61, 70 - 73]. Кальципотриол обладает выраженным иммуномодулирующим свойством за счет воздействия на соответствующие медиаторы, образующиеся в псориатических папулах [15, 32, 37, 112, 113]. Он угнетает пролиферацию активных Т-лимфоцитов, существенно снижает уровень цитотоксических клеток и естественных киллеров, выработку интерлейкинов 1, 2, 6, 8, угнетает образование иммуноглобулинов за счет взаимодействия с T-хелперами [25, 26, 33 - 35, 39, 110]. Кальципотриол способствует задержке отторжения аллогенных трансплантатов, что косвенно свидетельствут о его иммуномодулирующем действии [112, 113]. Он также модулирует функциональное состояние моноцитов-макрофагов, угнетает способность нейтрофилов к хемотаксису, нормализует многие другие факторы иммунного ответа в коже (систему плазминогена, факторы роста эпидермиса и т.п.) [13 - 15, 42 - 45]. Кальципотриол уменьшает воспалительную реакцию в псориатических бляшках, что выражается существенным уменьшением дермального околососудистого инфильтрата, из которого в первую очередь исчезают полиморфно-ядерные лейкоциты [16, 111]. Указанные выше фармакодинамические свойства синтетических аналогов активных форм витамина D3 явились основанием для лечения псориаза. В Японии для рутинного лечения псориаза используют мазь такацитол [1,24-(OH)2 D3] [87, 88].
С 1992 г. во многих странах стала широко использоваться мазь Кальципотриол (Псоркутан, Кальципотриен, Дайвонекс), содержащая 50 мг/г препарата. Мазь рекомендуется наносить на очаги поражения 2 раза в день в максимальной дозе до 100 г в неделю. В этой концентрации кальципотриол не оказывает влияния на общий кальциевый обмен, так как трансэпидермальная абсорбция препарата в этом случае составляет от 1 до 6%, причем он быстро инактивируется и выводится из организма [90 - 96, 119 - 131].
Показанием для наружного лечения мазью Кальципотриол являются ограниченные или умеренно распространенные формы псориаза (с поражением не более 40% площади кожи) в стационарной стадии. Кальципотриол не рекомендуется наносить на лицо, кисти рук и волосистую часть головы [13 - 15].
Кальципотриол используют в виде монотерапии или в сочетании с другими, наиболее широко распространенными за рубежом методами терапии псориаза (наружными кортикостероидными мазями, дитранолом или дегтем, ПУВА-терапией или УФ-облучением УВ-В, циклоспорином А и ретиноидами).
Существует две схемы монотерапии псориаза кальципотриолом. Основной является так называемая короткая схема, при которой длительность лечения составляет 4 - 8 нед. Вторая схема, находящаяся в стадии разработки и получившая положительную оценку, предполагает использование кальципотриола в течение длительного времени [6, 17, 114 - 118].
Проведен ряд исследований с целью сравнения эффективности мази Кальципотриол и других, наиболее часто применяемых средств для лечения псориаза (мазей, содержащих кортикостероидные гормоны, дитранол, деготь). Мультицентровые исследования двойным слепым методом при сравнении мази Кальципотриол с мазями Бетаметазон, Флюцинонид, Клобетазол показали, что кальципотриол в большинстве случаев превосходит действие кортикостероидных мазей [131 - 139]. Лишь при лечении псориаза волосистой части головы мази, содержащие кортикостероидные гормоны, оказались эффективнее кальципотриола [137].
При мультицентровом открытом параллельном исследовании мази Кальципотриол с кремом Дитранол было обнаружено, что мазь Кальципотриол значительно превосходит этот крем («схемы короткого контакта») как по эффективности, так и по косметическим качествам [140 - 142]. Аналогичные результаты получены при сравнении кальципотриола с дегтярными мазями [143, 144].
Мазь Кальципотриол успешно применяли при лечении псориаза в сочетании с УФ-облучением [145 - 151], ПУВА-терапией [152 - 155], циклоспорином А [156 - 160], ретиноидами [161]. Комбинированное использование мази Кальципотриол со всеми указанными выше средствами и методами лечения псориаза оказалось эффективным и позволило уменьшить их дозу, а следовательно, и побочные эффекты.
Многочисленными клиническими исследованиями показано, что кальципотриол, как правило, хорошо переносится больными; наиболее частым осложнением является раздражение кожи в очагах поражения и вокруг них [12, 13]. Очаги раздражения чаще возникают на лице и в области волосистой части головы. Возможно также появление высыпаний на других участках кожи [162 - 165]. Согласно данным некоторых исследований, раздражения кожи можно избежать при комбинированном использовании кальципотриола и мазей, содержащих кортикостероидные гормоны. В редких случаях кальципотриол вызывал обострение псориатических высыпаний, фотосенсибилизацию. Недерматологические осложнения отмечаются редко (1,2 - 2,9%) и включают в себя артралгии, бронхоспазм, гриппозные состояния, головную боль, тошноту, рвоту [166 - 172, 177, 179].
Перспективно использование кальципотриола для лечения псориаза у детей. Препарат оказался эффективным и безопасным, осложнения встречались достаточно редко [173, 174]. Так, при лечении 66 детей в возрасте до 14 лет только у 7 наблюдалось раздражение кожи в области очагов поражения. У 5 появилась неспецифическая сыпь на теле, в 2 случаях лечение было прекращено из-за осложнений и в 2 - из-за отсутствия терапевтического эффекта.
При использовании кальципотриола в рекомендуемых дозах ни в одном случае как у взрослых, так и у детей нарушений общего гомеостаза кальция не отмечено.
В последнее время предпринимаются попытки использовать кальципотриол для лечения других дерматозов, особенно сопровождающихся нарушениями кератинизации [175, 192]. Обнадеживающие результаты получены, в частности, при лечении генерализованного и локализованного пустулезного псориаза, псориаза ногтей [184], болезни Гровера [178], различных клинических форм ихтиоза [180, 181], воспалительного веррукозного линеарного невуса [182, 188], красного плоского лишая [185], поверхностного актинического порокератоза [187], грибовидного микоза [183] и некоторых других дерматозов [176, 185, 186, 189 - 191].
Вестник дерматологии и венерологии, N 5-1998, стр. 14-22.