М.М. Шегай, З.Б. Кешилева, Г.А. Акышбаева Центральный кожно-венерологический институт, Москва, Казахский научно-исследовательский кожно-венерологический институт, Алматы Согласно данным литературы, частота заболеваемости псориазом составляет 57,6 - 60,4 на 100 000 населения [5, 19, 40, 48, 81, 96], причем показатель заболеваемости псориазом увеличивается с возрастом. В странах Северной Европы наблюдается более высокая заболеваемость псориазом, чем в южных странах с низкой продолжительностью жизни [96]. В некоторых случаях различия в заболеваемости псориазом отмечены у отдельных этнических групп, что свидетельствует о значении генетических факторов и/или факторов внешней среды в возникновении этой болезни [28, 33, 47, 55, 66, 97]. В США заболеваемость псориазом ниже среди чернокожего населения, чем среди представителей белой расы [96]. У большинства пациентов первичное поражение псориазом происходит в течение третьей декады жизни [81, 96, 106].
Имеются два типа этого заболевания - I и II. Псориаз типа I тесно связан с системой HLA (около 65% всех больных псориазом) и начинается, как правило, в юношеском возрасте [11, 40, 55, 56, 64, 106]. При псориазе типа II болезнь возникает значительно позднее, отсутствует связь с системой HLA и семейным анамнезом. Этот тип псориаза особенно резистентен к лечению [81, 106]. Система HLA (лейкоцитарные антигены человека) состоит примерно из 3,5ћ106 пар оснований ДНК в коротком плече 6-й хромосомы [63]. Эта специфическая часть хромосомы 6 составляет только 2% от всей хромосомы. Существуют I и II классы молекул HLA. I класс - белки a, b, c; II класс - белки dp, do, dn, dq, dr. Эти два класса молекул разделяются с помощью комплементарных молекул для фактора некроза опухолей С21 [17, 42 - 45, 102].
H. Takematsu и соавт. обнаружили высокую частоту ассоциации HLA b13 с псориазом [101]. В ряде работ описано увеличение при псориазе частоты встречаемости определенных антигенов HLA - b13, b17, b27, b37 и др. [58, 81], что свидетельствует о связи между псориазом и различными белками системы HLA. В то же время имеются сведения, что гены других областей (не входящих в систему HLA) могут также принимать участие в развитии этого заболевания (белки III класса) [55 - 57, 92].
Клиника и патогенез псориаза характеризуются нарушением архитектуры ткани, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными клетками (T-лимфоциты, нейтрофилы) [1, 16, 17, 25, 63]. При псориазе происходит гиперплазия эпидермальных кератиноцитов, выделяющих иммуноактивные молекулы, неоваскуляризация и появление фенестрированных капилляров [20, 88]. Иными словами, псориаз представляет собой заболевание, при котором локально страдает функция эпителиальных клеток, поступивших из кровеносного русла лейкоцитов и клеток соединительной ткани. В настоящее время хорошо известно, что метаболическая и пролиферативная активность клетки регулируется специальными сигнальными молекулами (лигандами). Псориаз может индуцироваться изменением концентрации регуляторных внеклеточных лигандов либо изменением воспринимающих их клеточных рецепторов. В качестве регуляторов клеточного роста могут выступать множество молекул (одних полипептидов известно более 50). Многие из них идентифицированы как митогены соединительнотканных или эпителиальных клеток: семейства белков эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста, фактора роста фибробласта, фактора роста тромбоцитов, -трансформирующего фактора роста. Нейтрофилы и лимфоциты регулируют рост и дифференцировку тканевых клеток посредством выделения цитокинов (сигнальных полипептидов), включающих лимфокины, монокины, интерлейкины, интерфероны и колониестимулирующие факторы [12, 14, 18, 22, 34, 51, 53, 66]. Рассмотрим роль отдельных цитокинов в патогенезе псориаза. Иммуногистохимически показано, что при псориазе имеет место увеличение количества рецепторов инсулиноподобного фактора роста (ИФР) на поверхности кератиноцитов базального и шиповидного слоев [27, 62]. При этом наблюдается увеличение функциональной активности рецепторов ИФР-1, проявляющееся повышением активности тирозинкиназы как составной части этих рецепторов. ИФР может как поступать через фенестрированные капилляры дермы, так и синтезироваться фибробластами дермы [60]. Уровень ИФР-1 в плазме регулируется гормоном роста гипофиза; при псориазе концентрация в плазме ИФР-1 не отличается от нормы, но увеличивается количество рецепторов ИФР-1 [99]. В клинике показано, что при инфузии соматостатина (ингибитор роста клеток, вырабатывается дендритными клетками дермы), который селективно снижает уровень ИФР-1 в плазме, наблюдается улучшение течения псориаза [62, 73]. Причем соматостатин, как и пептид Т, может играть ключевую роль в развитии псориаза. Считают, что пептид Т может стимулировать локальный синтез или высвобождение соматостатина [49, 50, 67].
Эти данные подтверждают важную роль ИФР-1-рецепторного механизма в патогенезе псориатической гиперплазии эпидермиса [62]. Об этом также свидетельствуют имеющиеся сведения о том, что воздействие ПУВА приводит к снижению экспрессии ИФР-рецепторов в кератиноцитах при псориазе [73, 99, 100]. Снижение числа этих рецепторов коррелирует с уменьшением пролиферации кератиноцитов, клиническим очищением псориатических бляшек и увеличением сроков ремиссии. Суммируя эти данные, можно сказать, что ИФР-1-рецепторная система может быть мишенью успешной терапии псориаза.
С помощью изучения радиолигадного связывания и иммуногистохимического метода выявлено увеличение числа рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР) в псориатическом эпидермисе [26, 37, 68, 72, 73]. Кератиноциты при псориазе вырабатывают повышенное количество ЭФР-родственных лигандов: -трансформирующего фактора роста (-ТФР), амфирегулина [76]. Поскольку ЭФР и родственные лиганды являются митогенами для кератиноцитов [58, 59], следует считать, что гиперплазия кератиноцитов при псориазе сопряжена с высокой локальной концентрацией -ТФР или амфирегулина, которые связываются с рецепторами ЭФР [54, 57]. В то же время биохимические доказательства активации ЭФР-рецепторного пути при псориазе in vivo отсутствуют, указывая тем самым на упрощенность ряда представлений о роли регуляции роста эпидермиса каким-либо одним фактором роста [39, 82]. При псориазе в основном обнаруживаются ЭФР-рецепторы, имеющие низкое сродство к лиганду и не обладающие тирозинкиназной активностью [37, 109].
Добавление ЭФР к трансплантированной псориатической коже парадоксально снижало гиперплазию эпидермиса [37, 83]. Циклоспорин, увеличивающий продукцию (-ТФР), клинически улучшал течение псориаза [39, 41, 42]. С другой стороны, антралин, который эффективен при псориазе, снижал транскрипцию -ТФР и число ЭФР-рецепторов в культуре кератиноцитов [42]. Воздействие на кератиноциты 8-метоксипсоралена и ультрафиолетовое облучение снижают число рецепторов ЭФР и тирозинкиназную активность [57]. Однако ни одно из этих воздействий не было специфичным для ЭФР-рецепторного пути и нужны дополнительные исследования для выяснения роли ЭФР-рецепторной системы в патогенезе псориаза, а также для анализа возможности трансмодуляции (межрецепторной регуляции рецепторов различных факторов роста) [60, 82, 100].
Другим фактором роста, который может участвовать в псориатическом поражении, является фактор роста тромбоцитов (ФРТ) [76, 104]. Обнаружено, что в клетках сосудов дермы и в фибробластах при псориазе происходит увеличение экспрессии ФРТ-рецепторов. Однако эти рецепторы отсутствуют в кератиноцитах нормального или псориатического эпидермиса, что указывает на отсутствие их прямой роли в патологии эпидермиса при псориазе. Тем не менее интересен тот факт, что кератиноциты человека синтезируют и высвобождают активный ФРТ [73, 88, 89]. Поэтому ФРТ может опосредовать увеличение васкуляризации и формировать стромальный ответ, ассоциированный с псориазом.
При псориазе наблюдается уменьшение количества трансформирующего фактора роста (ингибируетрост и дифференциацию кератиноцитов) в пораженной коже [41, 95]. Витамин D, который терапевтически активен при псориазе, увеличивает образование -ТФР в культуре кератиноцитов человека [69].
Другим полипептидом, который может иметь патогенетическое значение при псориазе, является субстанция P (находится в нервных волокнах кожи A, дельта и C типов) - нейропептид, который может играть роль в опосредовании зуда, боли, раздражения, повышенной чувствительности пораженной кожи [50, 84, 91, 93].
В основе нарушений иммунного статуса лежат интерлейкинзависимые иммунодефициты [10, 65, 83].
Следует отметить, что в процессах созревания -лимфоцитов от покоящейся до плазматической клетки принимает участие ряд иммуноцитокинов: интерлейкин (ИЛ)-4, -5, -6. И хотя на отдельных этапах развития гуморального иммунного ответа, помимо этих трех интерлейкинов, могут участвовать и другие лимфокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон и др., в основном, за активацию B-клеток отвечает ИЛ-4, за пролиферацию - ИЛ-5, а за дифференцировку - ИЛ-6 [94]. Согласно имеющимся данным, количество биологически активного ИЛ-1 снижается в коже, пораженной псориазом [36, 98, 101]. В то же время в псориатических кератиноцитах наблюдается более высокий уровень ИЛ-1-рецепторов, чем в нормальной коже [38]. Какой из этих биохимических параметров играет роль в патогенезе псориаза, пока неясно, так как не изучена функциональная активность ИЛ-1-рецепторной системы. Имеющиеся сведения о том, что местное применение стероидов снижает транскрипцию ИЛ-1 в кератиноцитах и уменьшает одновременно воспаление в псориатических бляшках, и данные о том, что ингибитор синтеза ИЛ-1 лобензарит не вызывает клинического улучшения течения псориаза, также не позволяют высказать определенные заключения о роли ИЛ-1 в патогенезе псориаза [98, 107, 108].
При псориазе дерма инфильтрирована лейкоцитами, особенно Т-клетками, на поверхности которых располагаются рецепторы для ИЛ-2, опосредующих активацию Т-клеток. ПУВА-терапия вызывает снижение числа Т-клеток с рецепторами к ИЛ-2, что приводит к уменьшению активности лимфоцитов, вырабатывающих меньше цитокинов, которые активируют пролиферацию кератиноцитов [70, 71, 78, 103]. Установлено, что уровень ИЛ-6 и его мРНК повышается в коже, пораженной псориазом [31, 45]. Кроме того, зафиксировано увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке больных псориазом. Увеличение количества ИЛ-6 имело место как в эпидермисе, так и в дерме пораженной псориазом кожи. Поскольку ИЛ-6 представляет собой митоген для Т-лимфоцитов и кератиноцитов, можно полагать, что он играет существенную роль в иммунологической активации и гиперплазии кератиноцитов в пораженной коже [43]. Более того, ИЛ-6 плазмы крови может быть ответствен за повышение уровня провоспалительных белков, синтезированных в печени, и возникновение системных реакций при псориазе, например, псориатического артрита [31]. При лечении с помощью ПУВА или витамина D3 наблюдается снижение образования ИЛ-6 лейкоцитами в пораженной ткани. Важно также отметить, что промотор ИЛ-6 содержит участки, связывающие глюкокортикоиды; последние значительно подавляют транскрипцию ИЛ-6 [43, 87]. Полагают, что основной эффект ИЛ-6 состоит в увеличении толщины эпидермального stratum corneum и что ИЛ-6 может непосредственно вырабатываться фибробластами дермы и тем самым вызывать воспалительные реакции в ней [43, 45].
По сравнению с нормальной кожей уровень ИЛ-8 (сильный хемоатрактант для полиморфно-ядерных лейкоцитов) значительно повышается при псориазе [75, 76, 86]. Это увеличение может быть результатом действия -ТФР или ИЛ-1 на кератиноциты, которые и синтезируют ИЛ-8 [102]. Основным эффектом ИЛ-8 является индукция инфильтрации эпидермиса полиморфно-ядерными лейкоцитами [52]. Вместе с тем нельзя сказать, что ИЛ-8 играет уникальную роль в развитии псориаза, поскольку его уровень также повышен и при других воспалительных дерматозах [51, 52, 86].
Псориатические кератиноциты экспрессируют три белка, которые не найдены в нормальных эпидермальных клетках: HLA-dr, AM-1, IP-10 [61, 79], каждый из которых может быть индуцирован в кератиноцитах человека -интерфероном [103]. Поскольку эти белки являются иммуностимуляторами, можно полагать, что -интерферон играет ключевую роль в инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек. Концентрация -интерферона и его мРНК при псориазе повышается как в пораженной коже, так и в сыворотке крови [52]. Местное подкожное введение -интерферона приводило к псориатическому поражению кожи. В то же время внутримышечное введение -интерферона вызывает улучшение течения псориаза у ряда больных и не оказывает никакого влияния у других [21, 85].
-Фактор некроза опухоли (-ФНО) образуется макрофагами кожи. При введении в кожу мышей -ФНО вместе с солями лития увеличивается содержание ИЛ-6 и фактора, стимулирующего макрофаги, а также происходит развитие псориазоподобной реакции [86, 87]. Однако при введении в кожу мышей только -ФНО происходит ингибирование пролиферации и индукция дифференциации кератиноцитов эпидермиса [14, 17]. При системном введении этого фактора наблюдается улучшение течения псориаза, что указывает на необходимость клинических исследований истинной роли данного цитокина в патогенезе псориаза [4, 74, 103].
Уровень фактора, стимулирующего макрофаги (ФСМ) (синтезируется кератиноцитами), повышается при псориазе. При введении в дерму кожи человека он вызывет эпидермальный акантоз. Так же, как и ИЛ-6, данный фактор является митогеном для кератиноцитов и может быть регулятором пролиферации, являясь стимулятором нейтрофилов, макрофагов и других клеток [36, 76, 77]. В псориатической бляшке среди различных групп эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены) увеличивается уровень только лейкотриена-B4, который способен индуцировать миграцию нейтрофилов [30, 31, 90]. Специфический ингибитор синтеза лейкотриенов лонаполен улучшает течение псориаза при местном воздействии. Присутствие в пище рыбьего жира с высоким содержанием эйкозапентаноевой кислоты, которая не может превращаться в лейкотриен В4, также сопровождается улучшением течения псориаза. Вместе с тем следует отметить, что кератиноциты не способны синтезировать лейкотриен В4 из арахидоновой кислоты, и его присутствие в пораженной ткани может быть связано с синтезом в нейтрофилах, которые накапливаются в псориатическом эпидермисе [29, 32]. Поскольку в последнее время синтезируется большое количество ингибиторов эйкозаноидов, весьма интересно оценить их терапевтический потенциал при лечении псориаза. Представленные материалы свидетельствуют о том, что на клеточном и молекулярном уровне нельзя объяснить механизм развития псориаза активацией или ингибированием какого-либо одного цитокинового пути. По всей видимости, псориаз - это заболевание, сопровождающееся физиологическими изменениями в кератиноцитах, лимфоцитах, нейтрофилах, эндотелиальных клетках и других клетках соединительной ткани, индуцируемыми комбинированными эффектами многих цитокинов и/или эйкозаноидов.
При псориазе клеточный ответ на цитокины может также меняться. Несомненно, цитокины и химические медиаторы играют важную роль в регуляции функциональной активности клеток при псориазе, поэтому дальнейшее выяснение всех сложных путей образования медиаторных молекул и функционирования комплементарных для них рецепторных систем при псориазе необходимо для правильного обоснования и выбора адекватного метода его терапии.
Функция системы плазминогена в нормальном эпидермисе не ясна, хотя есть предположение о ее участии в дифференциации кератиноцитов. Согласно проведенным исследованиям, при псориазе в эпидермисе активируется система активации плазминогена. При этом происходило значительное увеличение активности тканевого фермента, активирующего плазминоген (ТФА) [34, 51, 57, 104]. Иммуноцитохимически этот фермент выявлен на поверхности псориатического эпидермиса. Протеолитическая активность не ингибируется антителами к урокиназе, но полностью ингибируется антителами к ТФА [96]. мРНК ТФА в наибольшей степени присутствует в кератиноцитах поверхностного эпителия. Повышение ее активности обусловлено индукцией биосинтеза ТФА в поверхностном эпителии. Отсутствие активности ТФА в экстрактах пораженного эпидермиса может быть обусловлено комплексообразованием ТФА с ингибиторами [100, 105].
Клинические исследования показали, что величина активности ТФА в пораженном псориазом эпидермисе коррелирует с тяжестью заболевания. При лечении бетаметазоном, антралином, ПУВА наблюдается снижение ТФА опосредованного фибринолиза и улучшение очищения бляшек [12]. Можно считать, что ферменты, активирующие плазминоген при псориазе, играют провоспалительную роль. В связи с этим клинический интерес представляет изучение ингибиторов данных ферментов для разработки новых методов терапии псориаза.
Воспалительный и пролиферативный процессы, лежащие в основе псориаза, могут быть опосредованы тучными клетками и медиаторами воспаления.
Рассмотренные материалы свидетельствуют о том, что любой из указанных индукторов псориаза изменяет уровень внутриклеточных медиаторов и в первую очередь цАМФ.
Вестник дерматологии и венерологии
РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876